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抽象背景检查点抑制剂针对程序性细胞死亡1（PD-1）/程序性细胞死亡1配体1（PD-L1）途径是一系列免疫原性癌症类型的有效疗法。通过口服疗法阻止这一途径可以通过更大的便利性使患者受益，尤其是在组合方案中，并可以灵活地管理免疫介导的毒性。方法在工程二聚化和原始细胞靶标测定中评估了PD-L1结合活性。在体内和体内表达肿瘤模型中评估了临床前抗肿瘤活性。在晚期实体瘤患者的开放标签，多中心，顺序的剂量降低研究中评估了人类安全性，耐受性，药代动力学和生物标志物活性。评估的生物标志物包括目标占用率，流式细胞仪免疫表型，血浆细胞因子测量和T细胞受体测序。结果GS-4224结合导致PD-L1的二聚化，阻断了其与PD-1的相互作用，并导致T细胞抑制作用逆转，并增加了体外和体内肿瘤杀死的肿瘤。GS-4224的效力取决于细胞表面PD-L1的密度，其结合对PD-L1-高细胞最有效。在1阶段的剂量降低研究中，在晚期实体瘤患者中，每天以400–1,500 mg的剂量耐受治疗。结论GS-4224是一种新型的，可口服的可生物利用的小分子抑制剂Pd-L1。试用注册号NCT04049617。GS-4224的给药与外周血T细胞对血浆GS-4224的剂量依赖性增加和Free PD-L1的降低有关，PD-1阳性T细胞中KI67的增加，PD-1阳性T细胞亚群和升高的血浆细胞因子和趋化因子和趋化因子和搅拌。GS-4224显示了预期的靶标生物标志物活性的证据，包括PD-L1的参与以及与PD-L1阻断一致的免疫相关药效动力学反应的诱导。
L1抑制剂GS-4224选择性地与PD
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