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靶向蛋白质的药物的脱靶毒性会造成巨大的健康和经济成本。蛋白质组相互作用研究可以揭示非目标蛋白质的脱靶效应；然而，很少有人关注细胞内 RNA 作为可能导致毒性的潜在脱靶。为了开始评估这一点，我们开发了一种基于反应性的 RNA 分析 (RBRP) 方法，并将其应用于体内揭示一组 FDA 批准的小分子药物的转录组相互作用。我们表明，这些靶向蛋白质的药物普遍与人类转录组相互作用，并可能对 RNA 功能产生非预期的生物学影响。此外，我们表明许多脱靶相互作用发生在与蛋白质结合和结构变化相关的 RNA 位点，这使我们能够生成假设来推断 RNA 脱靶结合的生物学后果。结果表明，严格表征药物的转录组相互作用可能有助于评估靶标特异性并可能避免毒性和临床失败。剂量限制性毒性是治疗药物开发中经常遇到的问题，通常在临床试验中发现 1 。这既不利于人类健康的积极结果，也耗费大量的资金和人力。即使是已经批准的药物，剂量限制性毒性也会导致不良结果和上市后药物撤回 2 。这些药物毒性通常归因于脱靶与非目标细胞蛋白的结合 3 。鉴于 RNA 在人体生理学中具有广泛的生物调节作用，并且蛋白质靶向药物与已知 RNA 结合分子在结构上相似 4,5 （图 1a-c），我们假设许多 FDA 批准的蛋白质靶向小分子药物可以在体内与人类转录组（和 RNA-蛋白质界面）相互作用，并可能因此给患者带来严重的毒性。
蛋白质靶向药物的普遍转录组相互作用
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