机构名称：
¥ 1.0
抽象背景尽管免疫检查点抑制剂在临床肿瘤学上是一个突破性的，但这些疗法无法在很大一部分患者中产生持久的反应。缺乏长期疗效可能是由于与先天性和适应性免疫联系起来的较差的已有网络。在这里，我们提出了基于反义寡核苷酸（ASO）的策略，该策略靶向类似Toll样受体9（TLR9）和程序性细胞死亡配体1（PD-L1），旨在克服对抗PD-L1单球体疗法的耐药性。方法我们设计了一种高亲和力的IM-TLR9：PD-L1-ASO反义寡核苷酸（以下简称IM-T9P1-ASO），靶向小鼠PD-L1 Messenger RNA和激活TLR9。然后，我们进行了体外和体内研究，以验证IM-T9P1-ASO活性，功效和生物学作用在肿瘤和排水淋巴结中。我们还进行了静脉成像，以研究肿瘤中的IM-T9P1-ASO药代动力学。与PD-L1抗体治疗不同的IM-T9P1-ASO治疗结果导致多种小鼠癌模型的持久抗肿瘤反应。从机械上讲，IM-T9P1-ASO激活了与肿瘤相关的树突状细胞（DC）的状态，此处称为DC3S，它们具有有效的抗肿瘤潜力，但表达了PD-L1检查点。IM-T9P1- ASO具有两个角色：它通过与TLR9互动并下调PD-L1，从而触发DC3的扩展，从而释放了DC3的抗肿瘤功能。这种双重作用导致T细胞肿瘤排斥。IM-T9P1-ASO的抗肿瘤功效取决于DC3S产生的抗肿瘤细胞因子白介素12（IL-12）和BATF3，这是DC发育所需的转录因子。通过同时靶向TLR9和PD-L1的结论，IM-T9P1-ASO通过DC激活来扩增抗肿瘤反应，从而导致小鼠的持续治疗功效。通过强调小鼠和人类DC之间的差异和相似性，这项研究可以为癌症患者开发类似的治疗策略。
微生物
主要关键词
相关文件推荐
