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迫切需要具有增强效力和特异性的新抗病毒药物来治疗水痘带状疱疹病毒（VZV）和单纯疱疹病毒（1＆2）感染。l-bhdu（β-L-1- [5-（E-2-溴叶烯基）-2-（羟甲基）-1,3-（二恶英-4-基）] uracil在培养的细胞和人型scid小鼠中对Vericella Zoster病毒（VZV）具有高度活性。此外，L-BHDU对HSV1也具有很高的活性，并且对HSV2（EC 50 7 µM）表现出了中等活性。使用前药方法，我们将单磷酸前药POM-L-BHDU-MP与BIS（Pivaloyloxymethyl）组合成，以改善其药理性能，同时保留抗病毒活性（VZV EC 50 0.04 µM; HSV1 EC 50 0.03 µm; HSV1 EC 50 0.03 µm; CC 50> 100> 100> 100> 100> 100> 100 µm）。在体内，对皮肤器官培养物和小鼠的VZV和HSV1评估了POM-L-BHDU-MP，并研究了药代动力学和分布性能。pom-l-bhdu（顶部为0.2％）可以防止VZV或HSV1扩散，并且对人皮外植体无毒。在Nuskin小鼠模型中，POM-L-BHDU-MP通过皮下和口服路线（45、22.4、11.3 mg/kg）降低了VZV扩散，并且耐受性良好。在BALB/C小鼠皮肤侧面模型中，POM-L-BHDU-MP（22.4 mg/kg PO）减少了HSV1诱导的体重减轻，并且正在进行更多的研究。小鼠口服或静脉注射POM-L-BHDU-MP，并通过LC-MS/MS分析其血浆和器官。POM-L-BHDU-MP迅速转化为L-BHDU，口服生物利用度很高。l-BHDU（22.5 mg/kg PO）达到10±2.5 µg/ml的C最大为0.85 h；半衰期是5-6小时。 L-BHDU分布在小鼠器官中，包括大脑和脑脊液。L-BHDU的磷酸化代谢产物是未感染的小鼠的痕迹，而L-BHDU的Di-和三磷酸形式为30-50 µm，在VZV感染的人类皮肤异种移植物中，超过EC 90。总体而言，POM-L-BHDU-MP是L-BHDU的有效前药，这是一种可用于治疗VZV和HSV1感染的有前途的核苷酸类似物。
2024东南化学生物学和药物发现...
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