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皮肤黑色素瘤是一种高度侵袭性的肿瘤，尽管最近出现了一些治疗方法，但大多数晚期转移性黑色素瘤患者的临床预后不佳。黑色素瘤中最常见的突变会影响 BRAF 致癌基因，它是 MAPK 信号通路的蛋白激酶。针对 BRAF 和 MEK 的疗法仅对 50% 的患者有效，并且几乎系统地产生耐药性。与黑色素瘤细胞的强烈异质性和可塑性相关的遗传和非遗传机制被认为有利于耐药性，但人们对其了解甚少。最近，我们引入了一种新的数学形式，可以表示肿瘤异质性和耐药性之间的关系，并提出了几种用 BRAF/MEK 抑制剂治疗的黑色素瘤产生耐药性的模型。在本文中，我们使用一种新的计算模型进一步研究了这种关系，该模型可以处理用 BRAF/MEK 抑制剂治疗的黑色素瘤中单细胞 mRNA 测序数据识别的多种细胞状态。我们使用该模型来预测不同治疗策略的结果。参考疗法称为“连续”疗法，其包括不间断地应用一种或多种药物。在“联合疗法”中，几种药物按顺序使用。在“适应性疗法”中，当肿瘤大小低于下限时中断药物应用，当肿瘤大小超过上限时恢复药物应用。我们表明，与直觉相反，在 BRAF/MEK 抑制剂与假设药物（针对在肿瘤对激酶抑制剂的反应过程中后期发展的细胞状态）的联合疗法中，最佳方案是先用这种假设药物治疗。此外，尽管连续疗法和适应性疗法之间出现耐药性的时间差别不大，但在适应性疗法的情况下，不同黑色素瘤亚群的空间分布更加分区化。
黑色素瘤异质性的计算模型
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