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“发现癌症免疫疗法的第一类SHP1共价抑制剂。”癌症免疫疗法是指利用患者免疫系统针对肿瘤的方法，该方法已获得了以免疫检查点阻断和收养细胞疗法为名的巨大进展。然而，当代策略的反应有限，不良副作用以及由于大分子的利用而导致的组织渗透率低，呼吁采取更有效，更安全的替代策略。SHP1是一种主要在造血细胞中表达的蛋白质酪氨酸磷酸酶（PTP），已被证明可对T细胞和天然杀伤（NK）细胞中的免疫反应负调节，这些细胞中的SHP1缺失已证明可以促进其抗肿瘤功能。最近的研究还表明，可诱导的SHP1基因敲除通过免疫激活抑制了体内肿瘤的生长。尽管作为一个有吸引力的靶标表示，但由于其不良性质，尚未报告SHP1的高质量小分子抑制剂。通过高通量筛查和广泛的药物化学，我们获得了第一类SHP1共价抑制剂M029，该抑制剂M029对SHP2的选择性> 25倍，其最接近的类似物，对其他PTPS和其他PTPS的选择性> 60倍。进一步的蛋白质组学研究表明，M029在纤维素中对SHP1具有优势。此外，M029在100倍过度的谷胱甘肽中稳定，半衰期为35小时，对健康细胞的无毒性高达100 µm，其口服生物利用度的高度也反映在其口服生物利用度中，而F％的f％的10％。M029处理在T细胞中显着激活T细胞受体信号，而NK细胞在体外杀死效果。此外，M029的口服剂量通过增强的T细胞和NK细胞浸润，激活以及T细胞耗尽的延长，显着延迟了具有MC38肿瘤的小鼠的肿瘤进展。总体而言，我们开发了第一个SHP1共价抑制剂，具有很高的选择性和强大的抗肿瘤功效。这项研究是药理学SHP1作为癌症免疫疗法的首次表征，并巩固了其作为免疫治疗靶标的潜力。M029的发展还将启发针对SHP1或其他不良PTP的药物发现策略。
物理化学研讨会
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