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Thanh Do，分析化学 驯服离子赛道上的构象异质性 大约 85% 的人类蛋白质组无法通过传统的小分子进行治疗。潜在的药物必须足够大且足够灵活，才能与大的凹槽状结合位点结合，或结合在两种蛋白质的界面上。环孢菌素是一类 N-甲基化的大环肽，它挑战了基于结构药物设计的传统观点。尽管环孢菌素 A (CycA) 自 1983 年以来彻底改变了器官移植领域，但针对不同靶点设计类似药物的尝试均未成功，这表明在 N-甲基化的作用和构象异质性在环孢菌素化学中的功能方面存在知识差距。环孢菌素由于 N-甲基化而具有灵活性，每次顺式/反式酰胺异构化都会改变分子的构象和物理化学性质。 CycA 可以与多个靶标（目前已知两个）结合，结合状态不同，这表明结合状态取决于靶标。先前的研究表明，结合状态（与已知靶标）在溶液中以次要构象异构体的形式存在。这表明环孢菌素可能通过反向诱导契合模型与其靶标结合，其中配体改变其构象以适应结合位点。因此，环孢菌素可以结合的靶标数量可能与其可以采用的可能构象异构体数量成正比。因此，为了充分了解环孢菌素的生化特性，我的实验室致力于准确探测 CycA 和 CycA 类似物的主要和次要构象异构体，使用多种技术，包括实验（X 射线/中子晶体学、离子迁移质谱、2D-NMR、离子光谱）和计算方法。我们发现了一个由二价离子调节的复杂构象网络和动力学。
2024-2025 研讨会摘要 - 化学
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