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戴蒙德-布莱克凡贫血 (DBA) 是一种遗传性血液疾病，由核糖体蛋白 (RP) 基因（最常见的是 RPS19）的杂合功能丧失突变引起。DBA 的标志性特征是婴儿发生的发育不全性贫血，但一些年龄较大的患者会出现骨髓细胞减少症和多系血细胞减少症。DBA 中贫血的机制尚不完全清楚，对于生命后期发生的全血细胞减少症的了解就更少了，部分原因是患者的造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 难以获得，而目前的实验模型并不理想。我们通过使用 CRISPR/Cas9 编辑健康人类供体 CD34 + HSPC 来创建 RPS19 单倍体不足，从而模拟了 DBA。体外分化显示髓系生成正常和红细胞生成受损，如在 DBA 中观察到的那样。移植到免疫缺陷小鼠体内后，RPS19 +/− HSPC 的骨髓再生能力显著降低，表明造血干细胞 (HSC) 受损。RPS19 单倍体不足导致的红细胞和 HSC 缺陷可通过用表达 RPS19 的慢病毒载体转导或通过 Cas9 破坏 TP53 得到部分纠正。我们的研究结果基于对原代人类 HSPC 的基因组编辑，定义了一种可处理、生物学相关的 DBA 实验模型，并确定了一种模拟 DBA 全造血缺陷的相关 HSC 缺陷。
RPS19 编辑的 Diamond-Blackfan 贫血模型...
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