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摘要 目的 胃癌基因组研究发现了影响 RHO 信号传导的高度复发性基因组改变，尤其是在弥漫性胃癌 (DGC) 组织学亚型中。这些改变包括导致粘附蛋白 CLDN18 与 RHO 调节剂 ARHGAP26 融合的染色体间翻译。这些融合构建体如何影响 RHO 通路的活性，以及它们对胃癌发展的更广泛影响仍不清楚。在此，我们开发了一个模型，让我们能够研究这种融合蛋白在 DGC 发病机制中的作用，并确定具有这些改变的 DGC 肿瘤的潜在治疗靶点。设计 我们建立了一个转基因小鼠模型，将 LSL-CLDN18-ARHGAP26 融合基因改造到 Col1A1 基因座中，在那里它的表达可以被 Cre 重组酶诱导。利用由此模型生成的类器官，我们评估了其致癌活性以及融合蛋白对 RHOA 通路的生化作用及其在 DGC 发病机制中的下游细胞生物学作用。结果我们证明，在胃类器官中诱导 CLDN18- ARHGAP26 表达会诱导印戒细胞的形成（这是 DGC 的特征），并且当与肿瘤抑制基因 Trp53 的缺失结合时能够协同转化胃细胞。CLDN18-ARHGAP26 促进 RHOA 和下游效应信号传导的激活。从分子上讲，融合促进粘着斑激酶 (FAK) 的激活和 YAP 通路的诱导。FAK 和 YAP/TEAD 抑制的组合可以显著阻断肿瘤生长。结论这些结果表明，CLDN18-ARHGAP26 融合是一种获得功能的 DGC 致癌基因，可导致 RHOA 的激活以及 FAK 和 YAP 信号的激活。这些结果主张进一步评估新兴的 FAK 和 YAP-TEAD 抑制剂对这些致命癌症的作用。
复发性 RhoGAP 基因融合 CLDN18- ARHGAP26 ...
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