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PROTAC 已成为一类新型药物，它可以通过劫持泛素蛋白酶体系统来靶向“不可成药”的蛋白质组。尽管 PROTAC 取得了成功，但目前大多数 PROTAC 都与有限数量的 E3 连接酶相互作用，阻碍了它们扩展到许多具有挑战性的治疗用途。目前，PROTAC 药物发现严重依赖于传统的蛋白质印迹和报告基因检测，这两种方法分别不敏感且容易出现伪影。无需外部标签即可监测 PROTAC 的真实功能（即靶标在生理表达水平上的泛素化和随后的降解）的新型可靠方法对于加速 PROTAC 发现过程和解决许多未满足的治疗领域至关重要。在本研究中，我们开发了一种新的高通量筛选技术，使用“TUBE”作为泛素结合实体，以出色的灵敏度监测 PROTAC 介导的天然靶蛋白多泛素化。作为概念验证，包括 BRD3、Aurora A 激酶和 KRAS 在内的靶标被用于证明泛素化动力学可以可靠地确定具有可变配体和接头的 PROTAC 的等级效力。PROTAC 处理的细胞裂解物具有最高水平的内源性靶蛋白泛素化 - 称为“Ub Max” - 与从传统蛋白质印迹获得的 DC 50 值显示出极好的相关性，并具有高通量、提供更高的灵敏度和减少技术错误的额外优势。© 2022 作者。由 Elsevier Inc. 出版。这是一篇根据 CC BY-NC-ND 许可开放获取的文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。
加速 PROTAC 药物研发
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